来自美国德克萨斯大学安德森癌症中心的Jennifer A. Wargo团队和Carrie R. Daniel团队，以及来自美国NIH的Giorgio Trinchieri团队在Science杂志上合作发表了一篇题为 Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response 的文章，研究人员评估了黑色素瘤患者的粪便微生物组特征、饮食习惯和市售益生菌补充剂的使用情况，并进行了平行的临床前研究。在128名接受 ICB 治疗的患者中，较高的膳食纤维与显着改善的无进展生存期相关，且在膳食纤维摄入充足且未使用益生菌的患者中观察到的获益最为显着。小鼠模型显示，在接受低纤维饮食或益生菌的组别，对基于抗PD-1治疗的反应受损，并伴有肿瘤微环境中IFN-γ阳性的细胞毒性T细胞频率降低。总的来说，这些数据对接受 ICB 治疗的癌症患者具有临床意义。

研究人员首先评估了与抗PD-1免疫疗法反应相关的肠道微生物分类群的相对丰度，其中，治疗反应者肠道中的瘤胃球菌科的丰度显着高于无反应者，而微生物组的总体组成没有显着差异。癌症患者对于使用益生菌补充剂来增强肠道健康越来越感兴趣，然而研究人员发现是否服用益生菌并不会显著影响对治疗的反应几率或无进展生存期（progression-free survival, PFS），这种无差异可能由队列规模或益生菌制剂异质性导致。但如果对无菌小鼠进行来自对抗PD-1治疗反应者的粪便移植后口服益生菌或无菌水，再注射黑色素瘤细胞并用抗PD-L1疗法进行治疗，可以发现接受益生菌的小鼠表现出对抗 PD-L1 治疗的抗肿瘤反应受损，且肿瘤明显更大，肠道微生物组的多样性也存在差异。对肿瘤浸润免疫亚群的分析显示，与对照组相比，益生菌治疗小鼠肿瘤中IFN-γ+ CD8⁺ T细胞的频率显着降低，强调了对益生菌制剂对癌症免疫治疗反应的影响进行详尽研究的必要性。

先前研究已经报道了许多反应相关的细菌在淀粉降解和纤维发酵中具有重要作用【4】，研究人员接下来试图评估膳食纤维摄入对ICB反应的影响。在调整临床因素后，研究发现每日膳食纤维摄入量每增加5克，进展或死亡的风险就会降低 30%。

那么膳食纤维和益生菌的共同摄入会如何影响ICB治疗患者的临床结果呢？研究人员通过比较四组患者的组合变量评估了潜在的累加效应，包括膳食不足但未使用益生菌、膳食不足但使用益生菌、膳食充足但未使用益生菌以及两者均摄入充足。与所有其他组相比，膳食纤维摄入充足且未使用益生菌的患者中观察到的 PFS显着更长，微生物α多样性和瘤胃球菌科和粪杆菌属的丰度在数值上也更高。

根据这些结果，通过膳食纤维调节是否可以增强临床前黑色素瘤模型中对ICB 的治疗反应呢？研究人员对SPF小鼠分别提供高或低膳食纤维的饲料，接种黑色素瘤细胞并用抗PD-1疗法进行处理。高膳食组的小鼠显示出缓慢的肿瘤生长，此外，研究人员发现两种饲料对无菌小鼠抗PD-1治疗的反应均无影响，支持了饮食干预对治疗效果影响依赖于微生物组的假设。流式分析显示，高膳食组小鼠肿瘤中CD4⁺ T细胞（以及表达PD-1的细胞）的频率显着更高。CD45⁺ 肿瘤浸润淋巴细胞的RNA-seq结果显示抗PD-1治疗的情况下，高膳食组小鼠中与T 细胞活化和干扰素反应相关的基因表达显着更高。对小鼠数据的网络分析表明，发酵纤维的瘤胃球菌科细菌可能通过影响T细胞活化途径以及T细胞在肿瘤中的积累来介导膳食纤维对抗肿瘤免疫治疗的影响。

图1. 实验流程图和黑色素瘤的生长动力学。

总的来说，这项研究表明膳食纤维和益生菌的使用与ICB的不同结果相关，尽管无法从人类队列中解决因果关系，因为可能存在着未测量的混杂因素，但临床前模型支持以下观点：膳食纤维和益生菌调节微生物组，并且接受低纤维饮食和接受益生菌的小鼠抗肿瘤免疫力受损。基于此，接受ICB的患者应考虑饮食习惯和益生菌补充剂的使用，在改善癌症结局的策略中，应更仔细地评估这些因素的综合影响。